AMOLF-onderzoekers ontdekten in samenwerking met onderzoekers van het Erasmus MC een genetisch mechanisme dat ervoor zorgt dat een eenmaal gedifferentieerde zenuwcel zijn identiteit behoudt. Het gaat om een neuron dat zout kan detecteren in de worm C. elegans. Die identiteit wordt door een genetische schakelaar tijdens de ontwikkeling van de cel aangezet. Jeroen van Zon en collega’s ontdekten nu hoe het kan dat die schakelaar nooit meer spontaan uit gaat. Het onderzoek staat vandaag in het wetenschappelijke tijdschrift eLife.
Tijdens de ontwikkeling van een organisme krijgt iedere cel een eigen identiteit, zoals een spiercel of zenuwcel. Genetische schakelaars in de cel zetten die functie tijdens de ontwikkeling aan. Een voorbeeld van zo’n schakelaar bevindt zich in de ASE neuronen, speciale zenuwcellen in het wormpje C. elegans die zout kunnen detecteren in de omgeving van het wormpje.
De schakelaar in de ASE neuronen is het eiwit CHE-1. Dit eiwit stimuleert niet alleen de productie van honderden verschillende andere eiwitten, die samen verantwoordelijk zijn voor het waarnemen van zout, maar ook de productie van zichzelf. Hierdoor blijft CHE-1, als het eenmaal tijdens de embryonale ontwikkeling is aangezet, permanent in het ASE neuron aanwezig – de schakelaar is aangezet. Zonder CHE-1 kan het wormpje geen zout waarnemen. Het is dus belangrijk dat de schakelaar aan blijft staan gedurende het hele leven van het diertje.
Van Zon en zijn promovendus Joleen Traets merkten op dat de productie van eiwitten zoals CHE-1 in de cel sterk kan variëren. Daardoor zou de schakelaar door toevallige fluctuaties in de cel ook af en toe spontaan uit moeten gaan. Waarom gebeurt dat niet? vroegen zij zich af. Is het wel een ‘echte’ schakelaar? In samenwerking met promovendus Ser van der Burght, Suzanne Rademakers en Gert Jansen, specialist op het gebied van C. elegans aan het Erasmus MC in Rotterdam, onderzochten zij deze vragen.
Sterke binding
Om te beginnen toonden de onderzoekers aan dat het daadwerkelijk om een schakelaar gaat. Met behulp van geavanceerde genetische en microscopische technieken bestudeerden de onderzoekers wat er gebeurt als je alle CHE-1 uit de ASE neuronen weghaalt. Als dit systeem echt een schakelaar is kun je hem op die manier uitzetten, en weer aan door het eiwit terug te brengen. Is het geen schakelaar maar zorgt het eiwit voor een permanente verandering in de cel dan kun je het eiwit weghalen zonder dat het ASE neuron zijn identiteit en zijn vermogen zout te detecteren verliest. Het eerste bleek het geval. Van Zon zegt dat dit de eerste keer is dat is aangetoond dat een dergelijke genetische schakelaar ook uit kan. “Het mooiste vind ik dat we met een simpele manipulatie de cel zijn identiteit kunnen laten vergeten en zo een grote potentiële zwakte van dit soort schakelaars kunnen laten zien.”
Simulatie ontdekt stabiliteit
Dan blijft de vraag waarom onder normale omstandigheden deze schakelaar zo stabiel in de aan-stand blijft staan. Een manier om dat te onderzoeken is met behulp van computersimulaties. De computer berekent wat er gebeurt als er iets verandert in de cel, bijvoorbeeld de concentratie of bindingssterkte van het CHE-1 eiwit.
Uit de berekeningen bleek dat de schakelaar extreem lang in de aan-stand bleef staan wanneer CHE-1 veel sterker zijn eigen productie stimuleerde dan die van alle andere eiwitten die voor het waarnemen van zout verantwoordelijk zijn. In dat scenario, als door een natuurlijke fluctuatie in de cel de hoeveelheid CHE-1 heel laag is, wordt de aanmaak van die andere eiwitten – en dus het waarnemen van zout – tijdelijk stopgezet om er zo voor te zorgen dat de productie van CHE-1 zelf weer op peil komt. Dat is een zichzelf versterkend effect waardoor de schakelaar aan blijft staan.
Mutant proeft geen zout
De onderzoekers lieten na deze ontdekkingen ook zien dat de resultaten in de praktijk kloppen. Zo maakten ze een genetische mutatie in het wormpje waardoor het eiwit CHE-1 juist niet meer goed zijn eigen productie aan kan zetten. Zoals verwacht gaat de schakelaar in dat geval al snel spontaan uit en kan het diertje geen zout meer proeven.
Van Zon denkt dat dit mechanisme van een stabiele schakelaar in meer cellen een rol kan spelen. “Ook andere organismen zoals de muis en de mens hebben dit soort schakelaars. Dat roept bij mij de vraag op of dit mechanisme heel algemeen is. Kunnen onze zenuwcellen ook worden uitgezet door één eiwit weg te halen? En zo ja, gebruiken ze dan eenzelfde mechanisme om dit te voorkomen tijdens de vele decennia dat die cellen in onze hersenen leven? Daarom willen we dit idee breder testen met andere cellen, eerst in C. elegans en later ook in andere dieren.”
Referentie
Joleen JH Traets, Servaas N van der Burght, Suzanne Rademakers, Gert Jansen, Jeroen S van Zon, Mechanism of life-long maintenance of neuron identity despite molecular fluctuations, eLife, January 7 (2022).
eLife 2021;10:e66955 doi: 10.7554/eLife.66955
